今年2月底，中國藥企傳奇生物（LEGN.NS）自主研發的西達基奧侖賽獲得美國FDA批準上市，這是首款走出國門的中國原創CAR-T細胞治療藥物。

時至今，全球共有7款CAR-T藥物獲批上市。作為一種新興的腫瘤治療方法，CAR-T的出現，被視為是癌癥治療領域的重大突破之一，給復發或難治的血液腫瘤患者帶來了長期生存的希望。

目前還無法回避的問題是，由于屬于個性化治療藥品，每款CAR-T的價格均在百萬元以上。部分藥企將通用型CAR-T產品作為未來重點研發方向，這會令價格走向平民化嗎？

國產破局

“科學家利用可以跟腫瘤結合的一段基因序列，通過病毒感染的方式釋放到T細胞當中去，使它成為可以殺傷腫瘤的T細胞。”上海瑞金醫院血液科副主任醫師許彭鵬此前對第一財經等媒體介紹CAR-T療法時表示：“之后在實驗室當中將這段經過修飾的T細胞進一步擴增，讓它達到一定的數量，在體外擴增完后就回輸到患者身體里去。”

癌癥的常規治療包括化療和靶向治療，前者對于腫瘤細胞和正常細胞存在相同的殺傷力，易引起多種副作用；后者可精準攻擊并殺滅癌細胞，但也不可避免存在耐藥性。

T細胞是體內抗癌的主力，T細胞治療一直被認為是治愈癌癥最具有前景的方向之一。作為一種細胞治療技術，CAR-T的工作原理是對T細胞進行基因改造，配備有嵌合抗原受體（CAR），可以使T細胞識別并消滅表達相應抗原的細胞。

從2017年到現在，目前全球獲批的7款CAR-T藥物中，最新在美國上市的是中國制藥企業傳奇生物的西達基奧侖賽。

今年2月底，傳奇生物CAR-T藥物西達基奧侖賽正式在美國獲批上市，給復發難治的多發性骨髓瘤患者帶來了希望。多發性骨髓瘤被認為是不可治愈的血液腫瘤，是由于骨髓中的漿細胞過度增殖而導致的惡性疾病。

據美國癌癥協會估計，2022年美國將有超過3.4萬人被診斷為多發性骨髓瘤，超過1.2萬人因此死亡。使用標準療法（包括蛋白酶抑制劑、免疫調節劑和抗CD38單克隆抗體）治療后復發的患者會面臨預后不佳，治療手段受限的問題。

“對于大多數多發性骨髓瘤患者來說，治療過程是一個不斷緩解和復發的循環，只有較少的患者經末線治療后獲得了深度緩解。”西奈山醫學院血液腫瘤學教授、CARTITUTE-1主要研究者Sundar Jagannath博士表示，CARTITUDE-1研究表明，西達基奧侖賽在即使經過多線治療后的多發性骨髓瘤患者群體中，同樣能提供深度持久的緩解和長期無治療間隔。

這款產品尚未在中國獲批。在近期媒體見面會上，傳奇生物首席執行官、首席財務管黃穎表示，公司正在積極與中國藥審中心（CDE）溝通完成入組和申報。

目前已在中國上市的兩款CAR-T，分別是來自復星凱特的奕凱達（阿基侖賽注射液）以及藥明巨諾的倍諾達（瑞基奧侖賽注射液），皆用于治療經過二線或以上系統性治療后成人患者的復發或難治性大B細胞淋巴瘤。其中，奕凱達是復星凱特從美國Kite（吉利德科學旗下公司）引進CAR-T細胞治療產品Yescarta進行技術轉移，并獲授權在中國進行本地化生產的細胞治療藥品。

目前，復星凱特和藥明巨諾的CAR-T研發再度迎來新進展。

2月27日，藥明巨諾（02126.HK）宣布，中國藥監局已受理其CAR-T產品“倍諾達”第二個適應癥上市申請，用于復發或難治性濾泡淋巴瘤患者治療。

與此同時，3月2日，復星凱特宣布，公司第二款CAR-T“FKC889”針對既往接受過二線及以上治療后復發或難治性套細胞淋巴瘤的臨床試驗申請已獲中國藥監局批準。FKC889也是從Kite引進、在中國進行產業化和商業化的CAR-T產品，是復星凱特布局的第二款CAR-T藥物。

何以天價

CAR-T細胞產品仍屬于天價藥物。

“西達基奧侖賽在美國的定價是46.5萬美元，美國市場已經上市的幾款CAR-T定價區間是40萬美元至47萬美元，與我們同靶點的第一款CAR-T產品定價是41.95萬美元，基于在臨床療效上的差異，我們制定出的11%左右的溢價是合理的。”黃穎認為。

目前在中國上市的兩款CAR-T細胞產品，如果換算成人民幣的話，雖說價格還不到美國的一半，皆在120萬元左右，但依舊不便宜。

細胞基因療法是以患者為中心的個體化治療方案，CAR-T定價高昂，也跟高度個性化定制有關。

復星凱特CEO黃海介紹道，“在我們的生產過程當中，一個患者就是一個生產線。工廠里面，平均是7個員工在制備過程當中為一位患者做服務的，對生產人員、科研人員，包括業務人員的技術背景要求是非常高的。”

“每個患者都不一樣，他的病情也不一樣，所以制備的難度要求企業要用最高的標準。目前我們在張江有一萬平米的廠房，有2400平米是無菌狀態，這是細胞療法的生產要求。”黃海表示。

根據興業證券發布的一份研報，目前，工業界仍然沒有開發出一個成熟的，完全可被接受的CAR-T生產工藝過程，許多CAR-T產品使用人工操作、非常耗時耗力，而且難以擴大，且失敗率很高。整個CAR-T制備工藝非常復雜，而相對應的生產工藝過程的優化卻較為緩慢。

興業證券表示，目前制備一份CART細胞，成本約在20-50萬元，在CAR-T的整個生產過程中，占用成本最多的是培養及轉導CAR-T所用的培養液、質粒、核酶、病毒載體等耗材，占用了總成本約49%至51%。

CAR-T價格居高不下，一定程度會影響藥物的可及性。

“我們獲得FDA批準之后，可能在很短的時間之內，會獲得絕大多數商保和政府保險的支付，按照美國通行慣例，一旦產品獲批上市，首先可以獲得政府保險覆蓋，其次，90%以上的商業保險也會覆蓋。”黃穎說。

復星醫藥3月22日公布的2021年年報中透露了其合營公司復星凱特“奕凱達”商業拓展情況。據顯示，截至2022年2月末，奕凱達已列入23個省市的城市惠民保和超過40項商業保險，備案的治療中心已達75家，并已有約百名患者進入治療流程。

復星醫藥董事長兼首席執行官吳以芳對第一財經記者表示，關于CAR-T療法的支付方式，惠民保很多時候都是一種帶病的保險，實際上可以報銷的比例相對較低，雖說一定程度上可以幫助患者減輕財務壓力，但總體支持力度還是不足的，長遠來講，還是希望能夠納入國家醫保范圍內。

下一個突破方向

全球在CAR-T療法的探索上已逾30多年，而引發產業界研發熱情高漲的一個關鍵節點，與一個7歲的白血病女孩埃米利有關。2012年，埃米利作為全球第一個使用CAR-T療法的未成年人，參與了I期臨床試驗。最終，她在2012年6月痊愈出院。截至2021年，她體內依然沒有出現癌癥復發的情況，這成為癌癥醫學上的經典治療案例。

不過，CAR-T的治療范圍仍非常有限，均集中在血液瘤上的治療，且更多是集中在臨床末線上治療。

一般而言，臨床治療首選一線藥物，在治療效果難以維持或不佳（有疾病進展）后，依次才選用二線、三線藥物替代治療。

從中國首款獲批上市、用于治療復發難治大B細胞淋巴瘤的CAR-T細胞治療產品應用來看，許彭鵬認為，對于剛剛發現淋巴瘤的病人，他并不推薦CAR-T治療方式。他分析稱，原則上，有百分之六七十的病人可以通過一線治療（化療或者靶向治療）治愈。與此同時，一線治療的絕大多數藥物都已經進到醫保之內了。

“首先我們會看患者的病史，是不是復發難治的，其次我們還會根據患者的疾病情況，包括檢驗檢查來判斷這個病人適不適合來使用CAR-T方案治療。”許彭鵬表示，有些病人的腫塊特別大，可能達到十幾、二十公分，在這個（治療）過程中，一旦出現腫瘤溶解，很有可能會引發腎功能衰竭等并發癥；有些病人的腫瘤是長在腸子上面、大腦里面，使用CAR-T治療的風險比較大，這些都是需要考慮的因素。

許彭鵬說，有些患者在經過CAR-T細胞治療之后達到了完全緩解，就是從影像學上看不到病灶了，沒有發現病灶，這是醫學上的“完全緩解”，但不等于“治愈”，至少要“完全緩解”持續5年，或許才能談得上治愈。

值得一提的是，全球獲批的7款CAR-T細胞產品中，多數完全緩解率可以達到50%以上。

吳以芳表示，CAR-T的成本始終是問題，如果要延長一定的壽命，而不是治愈性的效果，更要降低成本，這樣才能讓更多人使用CAR-T。

藥企正在攻克開發通用型產品，這一路徑如果成功，或有望大幅降低藥物成本。

傳奇生物首席科學官范曉虎則表示，CAR-T藥物要考慮患者可及性問題，不光是涉及到成本、藥價的問題。現在大量患者在癌癥末期進展非常快，如果CAR-T藥物生產周期太長，很多病人就沒有機會使用。

開發通用型的產品顯得至關重要，這可以大大提高產品制備效率。“通用型的產品能夠像傳統藥物一樣可以進行分發，患者有需要時可以隨時用，這是我們努力的重點，公司現在至少有三種不同的通用性CAR-T的平臺正在開發。”

另外，治療實體瘤也是各家CAR-T企業正在試圖突破的方向。

“公司正在主攻方向之一是用于實體腫瘤上的治療，且這個方向具備希望。目前業界在開發治療實體腫瘤的CAR-T上非常活躍，雖然療效并未達到像血液腫瘤這樣動輒70%以上的緩解率、50%以上完全的緩解率，但國內外仍有很多企業在探索中，甚至有個別已能夠達到50%疾病控制率，這實質已不低了。總體而言，在實體腫瘤領域，CAR-T開始在嶄露頭角，并取得相當好的進展。”范曉虎說。

標簽： CAR-T細胞治療