ADC重磅藥物Enhertu（DS-8201）在最新臨床試驗中對多種實體瘤顯示出積極結果，近日再度引發市場關注。

而出于對ADC行業前景的樂觀預期，MNC(跨國藥企)已紛紛落子布局，輝瑞日前宣布與ADC平臺公司Seagen達成430億美元的交易，創造了該領域最大收購紀錄。

一方面是市場前景備受看好，另一方面，Enhertu的領先優勢呈進一步擴大之勢，未來ADC藥物市場究竟會是百家爭鳴還是一家獨大？國內ADC企業又有怎樣的發展空間？

(資料圖片)

ADC龍頭易主幾成定局

ADC藥物屬于抗體類藥物，由抗體、連接子和載藥三部分組成，其中抗體部分用于對腫瘤精準靶向，連接子保障ADC藥物在血液中良好的穩定性以及精準的釋放，載藥部分相對于單抗藥物進一步加強了腫瘤的殺傷能力。這三個組成部分共同構成了ADC藥物集化療藥物殺傷力和精準療法特異性于一身的特點，能在增大化療藥物治療窗口的同時，加強精準療法的殺傷力，從而提高抗腫瘤藥物的治療指數。

第三代ADC藥物Enhertu于2019年上市后，憑借突破性的藥物設計理念，在HER2陽性乳腺癌治療領域取得了顛覆性的臨床效果，是目前唯一一個在先前接受過化療和抗HER2療法治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中，顯示出相比化療顯著延長總生存期的HER2靶向療法。

華安證券醫藥首席分析師譚國超對第一財經表示，療效上，DS-8201組mPFS（中位無進展生存期）=25.1個月，優于羅氏Kadcyla（T-DM1）的7.2個月；DS-8201組患者總生存率94.1%，優于T藥的85.9%。并且隨著該藥在胃癌、NSCLC顯示優異表現，不斷拉高人們對ADC這一技術路徑的認知。

2022年，Enhertu的銷售金額達到了12.38億美元，同比增長190%，躍升至全球ADC藥物第三位。

隨著Enhertu在HER2泛瘤種治療方面取得新的積極臨床數據，其成為新一代ADC藥物龍頭或已是大勢所趨。

3月7日，阿斯利康和第一三共宣布，在最新的II期臨床試驗（DESTINY-PanTumor02）中，Enhertu達成客觀緩解率和緩解持續時間這兩項療效終點，并在重度預處理患者的多種HER2表達的晚期實體腫瘤中表現出持久反應，入組患者癌癥種類包含膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕見腫瘤。

據了解，HER2陽性比例高的癌種主要包括：乳腺癌大約20-30%；胃癌約10-30%；食道癌約17%左右；卵巢癌約20-30%；子宮內膜癌約21-47%；肺癌約20%；膀胱癌占12%等。可以看到，此次Enhertu臨床試驗涵蓋了其中大部分瘤種。

查理投資投資總監李一丁對第一財經表示，此次試驗數據意味著只要有HER2蛋白表達的癌癥患者都可以從這款藥物獲益，明顯降低死亡風險，提高生存期，“這在癌癥治療領域是突破性的，Enhertu將成為新的‘不限癌種’的靶向療法。”

HER2靶點賽道最為擁擠

Enhertu可覆蓋的實體瘤種類廣泛，這對患者而言無疑是巨大福音，但對于同處于HER2靶點賽道的其他ADC藥物而言，則意味著巨大的壓力。

統計顯示，目前全球范圍內，處于活躍狀態的ADC藥物研發管線數量已超過600款，其中15款已經上市。HER2則成為ADC藥物最為熱門的靶點，僅在中國境內，進入臨床試驗或者上市階段的HER2 ADC產品已達到25款。

李一丁表示，可以預見，Enhertu將會占據ADC在HER2藥物領域的大部分市場，后來者只能在單個癌種進行突破或者治療Enhertu耐藥的患者，那市場空間會大大降低，“Enhertu有多成功，其他ADC產品的壓力就有多大”。

壓力之下已有不少公司選擇退出該賽道。如國內較早布局ADC領域的東曜藥業（01875.HK）3月17日宣布，將終止一款已處于III期臨床的ADC藥物的研發。據悉，該款藥物同為HER2靶點，是公司向ADC CDMO領域轉型后，僅剩的一款在研ADC藥物，目前在國內ADC藥物中研發進度靠前。

東曜藥業在公告中表示，隨著治療HER2陽性乳腺癌相關的ADC藥物市場競爭格局出現顯著變化，公司認為其ADC藥物TAA013未來在同類賽道產品的市場銷售情況和潛在商業價值遠低于早前預期，因此選擇終止該藥物的III期臨床試驗。

而作為全球首款ADC重磅藥物，Kadcyla更早感受到了來自Enhertu的強大壓力。Kadcyla是2013年上市的第二代ADC藥物，銷售金額于2018年突破10億美元，市場份額一度超過50%。然而Enhertu碾壓式的療效使其迅速成為新的HER-2陽性乳腺癌二線療法新護理標準，極大動搖了Kadcyla的行業龍頭地位。

為應對挑戰，羅氏2022年以來兩度下調了Kadcyla的價格，降幅達到56.7%。雖然Kadcyla 2022年銷售額依然達到20.80億瑞士法郎（約為21.80億美元），位居全球首位，但其同比增速已降至0.5%。

國內市場來看，譚國超認為，Enhertu是公認迄今乳腺癌最重磅的突破性藥物，隨著Enhertu今年在國內獲批，羅氏的Kadcyla作為國內HER2陽性乳腺癌患者一線用藥的格局即將被打破。

國產ADC謀差異化布局

Enhertu來勢洶洶，但全球腫瘤治療市場需求相當龐大，留給ADC藥物潛在的市場空間依然非常可觀。

市場研究機構弗若斯特沙利文稱，2022年，全球ADC藥物市場規模已達到76億美元，預計未來將以超過30%的復合年均增長率持續快速增長，并有望在2030年達到638億美元。

“Enhertu的出現無疑是對其他同類適應癥藥品的打擊，但不意味著該適應癥失去開發的價值。”譚國超認為，Enhertu相較于T藥具有高細胞膜穿透性、高攜帶性優勢，但也意味著它具有相對高的毒副作用，并且隨著用藥時間推進，患者不耐受等副作用無法避免，仍然需要新藥的加入。

目前正在試驗階段的ADC類藥物中，科倫博泰A166在HER2陽性實體瘤中整體ORR可達73.%，并且采用新型定點偶聯技術，藥代動力學具有優勢，目前正在II期臨床階段；浙江醫藥/新碼生物的ARX-788，在HER2陽性晚期患者的早期臨床中ORR可達74%（DS-8201為60.9%），即將申報NDA。

一些HER2低表達的適應癥也有相對不錯的增長空間。譚國超表示，目前以吉利德Trodelvy為首的TROP2 ADC對三陰乳腺癌等有較為不錯的療效，ORR（客觀緩解率）為35%，機構預測該產品銷售峰值可達40億美元；其他在研管線中，科倫博泰的同類藥物可達到ORR=43.6%，未來該產品還可以在尿路上皮癌等晚期實體瘤中進行拓展；樂普生物MRG-002治療HER2低表達乳腺癌ORR為 34.7%，治療尿路上皮癌ORR總體達65%。

HER2之外，還有一些國內企業專注于Claudin 18.2等潛在治療靶點。有研究顯示，在70%~80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的腫瘤細胞表面，都能檢測到Claudin 18.2蛋白存在，是胃癌和胰腺癌極為理想的打擊靶點。目前國內ADC企業在該靶點的研究處于全球領先水平，榮昌生物（688331.SH）、禮新醫藥相關產品都已經入II期臨床試驗階段，且禮新醫藥、石藥集團（01093.HK）和科倫藥業（002422.SZ）均有這一靶點在研新藥被海外企業引進。

李一丁認為，對HER2以外新靶點的探索會產生非常具有投資價值的企業，尤其是在所治療適應癥的領域中排進前三的最好或最快的藥物都適合投資。

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