圖源自視覺中國

“超級抗癌藥”問世，市場為之震動，實則過度解讀。從細胞試驗到成藥，尚有十萬八千里路，而沿途遍布著“夭折”創新藥的累累白骨。

8月1日，美國頂級癌癥治療和研究機構希望城市（City of Hope）國家醫療中心發布了一則堪稱炸裂的消息——該機構科學家利用增殖細胞核抗原（PCNA），開發出了一種靶向化療藥物（AOH1996），在臨床研究中似乎可以消滅所有的實體腫瘤。

【資料圖】

圖源自希望城市（City of Hope）國家醫療中心官網

一石激起千層浪，一場“人類攻克癌癥”的輿論狂歡啟幕，但醫療界對此卻異常冷靜，國內專家稱“抗腫瘤治療沒有神藥”“還需持謹慎態度”。

細究事件源頭，希望城市（City of Hope）最新披露的研究成果其實存在著極具誤導性的夸大解讀，新藥研發嚴謹又漫長的周期和低成功率以及腫瘤異質性的存在等，均被忽略。

研究仍在臨床前階段，安全性良好

希望城市（City of Hope）發布的消息基于其科學家對PCNA靶向小分子抑制劑AOH1996的臨床前機理研究，上述研究已經以論文形式發表在《細胞》子刊Cell Chemical Biology。

根據研究報告，科學家在70多個癌細胞系和幾組正常細胞中測試了AOH1996，發現該潛在藥物可以靶向癌細胞中異常的PCNA，從而引發癌細胞的死亡，同時并沒有中斷健康干細胞的繁殖周期。

據了解，PCNA是一種存在于所有真核細胞中的蛋白質，在DNA合成和修復中發揮關鍵作用，被廣泛用作腫瘤進展的標志物，也被視作潛在的抗癌靶點。

安全性方面的驗證主要包括細胞和動物模型兩部分。在希望城市（City of Hope）國家醫療中心官網文章中，教授Linda Malkas博士表示，“在細胞和動物模型中，AOH1996單藥或聯合用藥均可抑制腫瘤生長，且不產生毒性。”

研究指出，在包含乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌和肺癌等所檢測的70多種癌細胞系中，AOH1996達到50%生長抑制（GI 50）的中位濃度約為300 nM。AOH1996在包括人外周血單核細胞（PBMC）、小氣道上皮細胞（hSEAC）和神經嵴干細胞（7SM0032）等非惡性細胞并無發現顯著的毒性，即使藥物使用濃度高達10μM。

發表的論文也顯示，AOH1996能通過在臨床使用相容的配方進行口服給藥。即在人神經母細胞瘤的異種移植腫瘤小鼠模型當中，研究人員以口服的方式對小鼠進行AOH1996的給藥，對照未經治療組小鼠，以及AOH1996與化療藥物伊立替康（irinotecan）聯用的治療效果。

AOH1996展現出了良好的安全性，在遵循美國FDA良好實驗室規范（GLP）指南的研究中，該藥物在小鼠和狗中，在有效劑量的6倍或更多倍時不會引起明顯的毒性。但是，這一結果是否在人類當中相同，則有賴臨床試驗來印證。

值得注意的是，上述的部分優良數據及安全性表現均來自臨床前研究階段。在新藥研發過程中，臨床前研究主要是用于評估新藥的安全性、藥效和藥代動力學特性，這也是一款候選藥物能進入臨床試驗階段的前提。

據了解，潛在藥物AOH1996于2022年8月啟動I期臨床試驗階段，來測試藥物的安全性和推薦使用劑量等情況。該藥物已獨家授權給由希望城市教授Linda Malkas博士所聯合創建的RLL初創公司。

結果如何，尚不可知。2010年至2015年統計數據顯示，美國單個抗癌新藥開啟臨床Ⅰ期試驗10年內獲批的概率僅為10.4%。

有效性有待進一步驗證，抗癌藥物研發復雜性不容忽視

從本次發布的論文中，其實也能窺得AOH1996的潛在有效性。

在動物模型試驗中，研究人員設置了三組試驗，其中對小鼠腫瘤模型單獨使用AOH1996和不治療組小鼠的生存時間類似，而AOH1996與化療藥物伊立替康（irinotecan）聯用的治療效果要更佳。伊立替康是一種拓撲異構酶抑制物，可影響細胞DNA的復制與轉錄。

根據實驗結果，單獨使用AOH1996的小鼠的中位生存率增加約11.5%，未觀察到統計學上的顯著差異。可能導致這一結果的原因是隊列規模小和治療持續時間。而同時使用AOH1996和伊立替康聯合療法治療小鼠時，與未經治療的對照組相較，分別使中位生存率增加了34.6%和55.4%。

對比發現，聯合治療可為小鼠帶來統計學上顯著的生存獲益。這意味著，該藥物具有被開發為聯合療法以治療不同癌癥的潛力。

在抗癌新藥研發領域，還要關注腫瘤異質性的存在的影響。

腫瘤異質性是惡性腫瘤的特征之一，指腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預后等各方面產生差異。

深圳市第三人民醫院黨委副書記、院長盧洪洲也撰文指出，AOH1996雖然特異靶向PCNA亞型（caPCNA），但是腫瘤異質性的存在可能使得caPCNA在腫瘤的表達存在明顯差異。

就潛在藥物AOH1996而言，其三組小鼠試驗所呈現的結果，或許就與腫瘤異質性高的特性相關。

相較于動物模型和試驗腫瘤細胞系，真實的腫瘤異質性還要更高。

盧洪洲也表示，腫瘤及腫瘤微環境（Tumor microenvironment，TME）的復雜性給腫瘤治療帶來了巨大的挑戰，除了腫瘤自身外的TME促癌和耐藥作用亦不容忽視。

進一步來看，也正因為腫瘤異質性的存在、腫瘤微環境的復雜性等因素，讓萬眾期待的“超級抗癌藥”猶如空中樓閣，目前，實現“殺死所有實體腫瘤”，難于登天。

（本文首發于鈦媒體App 作者丨楊亞茹 編輯丨孫騁）

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